Plus les chercheurs en savent sur la façon dont le coronavirus s’attache, envahit et détourne les cellules humaines, plus la recherche de médicaments pour le combattre est efficace. C’était l’idée que mes collègues et moi espérions réaliser lorsque nous avons commencé à dresser une carte du coronavirus il y a deux mois. Cette carte montre toutes les protéines du coronavirus et toutes les protéines du corps humain avec lesquelles ces protéines virales pourraient interagir.
En théorie, toute intersection sur la carte entre les protéines virales et humaines est un lieu où des médicaments pourraient combattre le coronavirus. Mais au lieu d’essayer de développer de nouveaux médicaments pour travailler sur ces points d’interaction, nous nous sommes tournés vers les plus de 2 000 médicaments uniques déjà approuvés par la FDA pour l’usage humain. Nous pensions que, sur cette longue liste, il y aurait quelques médicaments ou composés qui interagissent avec les mêmes protéines humaines que le coronavirus.
Nous avions raison.
Notre équipe multidisciplinaire de chercheurs de l’université de Californie à San Francisco, appelée QCRG, a identifié 69 médicaments et composés existants susceptibles de traiter le COVID-19. Il y a un mois, nous avons commencé à expédier des boîtes de ces médicaments à l’Institut Pasteur à Paris et à Mount Sinai à New York pour voir s’ils combattent effectivement le coronavirus.
Au cours des quatre dernières semaines, nous avons testé 47 de ces médicaments et composés en laboratoire contre des coronavirus vivants. Je suis heureux d’annoncer que nous avons identifié des pistes de traitement solides et mis en évidence deux mécanismes distincts pour la façon dont ces médicaments affectent l’infection par le SRAS-CoV-2. Nos conclusions ont été publiées le 30 avril dans la revue Nature.
Le processus de test
La carte que nous avons élaborée et le catalogue de médicaments de la FDA que nous avons consulté ont montré qu’il existait des interactions potentielles entre le virus, les cellules humaines et les médicaments ou composés existants. Mais nous ne savions pas si les médicaments que nous avons identifiés rendraient une personne plus résistante au virus, plus susceptible ou feraient quoi que ce soit.
Pour trouver ces réponses, nous avions besoin de trois choses : les médicaments, le virus vivant et les cellules dans lesquelles les tester. Il serait optimal de tester les médicaments dans des cellules humaines infectées. Cependant, les scientifiques ne savent pas encore quelles cellules humaines fonctionnent le mieux pour étudier le coronavirus en laboratoire. Nous avons donc utilisé des cellules de singe vert africain, qui sont fréquemment utilisées à la place des cellules humaines pour tester les médicaments antiviraux. Elles peuvent être facilement infectées par le coronavirus et réagissent aux médicaments de manière très proche de celle des cellules humaines.
Après avoir infecté ces cellules de singe avec un virus vivant, nos partenaires à Paris et à New York ont ajouté les médicaments que nous avons identifiés à la moitié et ont gardé l’autre moitié comme contrôle. Ils ont ensuite mesuré la quantité de virus dans les échantillons et le nombre de cellules vivantes. Si les échantillons contenant des médicaments présentaient un nombre de virus inférieur et plus de cellules vivantes que le témoin, cela suggérerait que les médicaments perturbent la réplication virale. Les équipes ont également cherché à déterminer la toxicité des médicaments pour les cellules.
Après avoir trié les résultats de centaines d’expériences utilisant 47 des drogues prédites, il semble que nos prévisions d’interaction étaient correctes. Certains de ces médicaments agissent en fait pour combattre le coronavirus, tandis que d’autres rendent les cellules plus sensibles à l’infection.
Il est incroyablement important de se rappeler qu’il s’agit de résultats préliminaires qui n’ont pas été testés sur des personnes. Personne ne devrait sortir et acheter ces médicaments.
Mais les résultats sont intéressants pour deux raisons. Non seulement nous avons trouvé des médicaments individuels qui semblent prometteurs pour combattre le coronavirus ou qui pourraient rendre les gens plus sensibles à ce virus, mais nous savons, au niveau cellulaire, pourquoi cela se produit.
Nous avons identifié deux groupes de médicaments qui affectent le virus et ils le font de deux manières différentes, dont l’une n’a jamais été décrite.
Perturbation de la traduction
À la base, les virus se propagent en entrant dans une cellule, en détournant une partie de la machinerie de la cellule et en l’utilisant pour faire d’autres copies du virus. Ces nouveaux virus continuent ensuite à infecter d’autres cellules. Une étape de ce processus consiste pour la cellule à fabriquer de nouvelles protéines virales à partir de l’ARN viral. C’est ce qu’on appelle la traduction.
En parcourant la carte, nous avons remarqué que plusieurs protéines virales interagissaient avec des protéines humaines impliquées dans la traduction et qu’un certain nombre de médicaments interagissaient avec ces protéines. Après les avoir testés, nous avons trouvé deux composés qui perturbent la traduction du virus.
Ces deux composés sont appelés ternatin-4 et zotatifine. Tous deux sont actuellement utilisés pour traiter le myélome multiple et semblent combattre COVID-19 en se liant aux protéines de la cellule nécessaires à la traduction et en les inhibant.
La plitidepsine est une molécule similaire à la ternatin-4 et fait actuellement l’objet d’un essai clinique pour traiter le COVID-19. Le second médicament, la zotatifine, agit sur une protéine différente impliquée dans la traduction. Nous travaillons avec le PDG de la société qui le produit pour le faire passer le plus rapidement possible en essais cliniques.
Récepteurs Sigma
Le deuxième groupe de drogues que nous avons identifié fonctionne d’une manière totalement différente.
Les récepteurs cellulaires se trouvent à la fois à l’intérieur et à la surface de toutes les cellules. Ils agissent comme des interrupteurs spécialisés. Lorsqu’une molécule spécifique se lie à un récepteur spécifique, cela indique à une cellule d’effectuer une tâche spécifique. Les virus utilisent souvent les récepteurs pour infecter les cellules.
Notre carte originale a identifié deux récepteurs de cellules MV prometteurs pour les traitements médicamenteux, SigmaR1 et SigmaR2. Les tests ont confirmé nos soupçons.
Nous avons identifié sept médicaments ou molécules qui interagissent avec ces récepteurs. Deux antipsychotiques, l’halopéridol et la melperone, qui sont utilisés pour traiter la schizophrénie, ont montré une activité antivira>l contre le SRAS-CoV-2. Deux antihistaminiques poten>t, la clemastine et la cloperastine, ont également montré une activité antivirale, tout comme le composé PB28 et l’hormone féminine progestérone.
N’oubliez pas que toutes ces interactions n’ont été observées jusqu’à présent que dans des cellules de singe en boîtes de Pétri.
À l’heure actuelle, nous ne savons pas exactement comment les protéines virales manipulent les récepteurs SigmaR1 et SigmaR2. Nous pensons que le virus utilise ces récepteurs pour aider à faire des copies de lui-même, de sorte que la diminution de leur activité inhibe probablement la réplication et réduit l’infection.
Il est intéressant de noter qu’un septième composé – un ingrédient couramment présent dans les antitussifs, appelé dextrométhorphane – fait le contraire : Sa présence aide le virus. Lorsque nos partenaires ont testé des cellules infectées avec ce composé, le virus a pu se répliquer plus facilement et davantage de cellules sont mortes.
Il s’agit d’une découverte potentiellement très importante, mais, et je ne saurais trop insister sur ce point, d’autres tests sont nécessaires pour déterminer si le sirop contre la toux contenant cet ingrédient doit être évité par une personne atteinte de COVID-19.
Toutes ces découvertes, bien que passionnantes, doivent faire l’objet d’essais cliniques avant que la FDA ou toute autre personne ne décide de prendre ou d’arrêter de prendre l’un de ces médicaments en réponse à COVID-19. Ni les gens, ni les décideurs politiques, ni les médias ne devraient paniquer et sauter aux conclusions.
Il est également intéressant de noter que l’hydroxychloroquine – le médicament controversé qui a donné des résultats mitigés dans le traitement du COVID-19 – se lie également aux récepteurs SigmaR1 et SigmaR2. Mais d’après nos expériences dans les deux laboratoires, nous ne pensons pas que l’hydroxychloroquine se lie efficacement à ces récepteurs.
Les chercheurs savent depuis longtemps que l’hydroxychloroquine se lie facilement aux récepteurs du cœur et peut causer des dommages. En raison de ces différences dans les tendances de liaison, nous ne pensons pas que l’hydroxychloroquine soit un traitement fiable. Les essais cliniques en cours devraient bientôt permettre de clarifier ces inconnues.
Un traitement au plus tôt
Notre idée était qu’en comprenant mieux comment le coronavirus et le corps humain interagissent, nous pourrions trouver des traitements parmi les milliers de médicaments et de composés qui existent déjà.
Notre idée a fonctionné. Nous avons non seulement trouvé plusieurs médicaments susceptibles de combattre le SRAS-CoV-2, mais nous avons aussi appris comment et pourquoi.
Mais ce n’est pas la seule chose qui suscite l’enthousiasme. Ces mêmes protéines que le SRAS-CoV-2 utilise pour infecter et se répliquer dans les cellules humaines et qui sont ciblées par ces médicaments sont également détournées par les coronavirus apparentés SARS-1 et MERS. Ainsi, si l’un de ces médicaments fonctionne, il sera probablement efficace contre COVID-22, COVID-24 ou toute autre itération de COVID qui pourrait apparaître.
Ces pistes prometteuses vont-elles avoir un quelconque effet ?
La prochaine étape consiste à tester ces médicaments sur des humains. Nous avons déjà commencé ce processus et, grâce à ces essais, les chercheurs examineront des facteurs importants tels que le dosage, la toxicité et les interactions bénéfiques ou néfastes potentielles dans le cadre de COVID-19.
Cet article est republié à partir de la conversation de Nevan Krogan, professeur et directeur de l’Institut des biosciences quantitatives et chercheur principal aux Instituts Gladstone, Université de Californie, San Francisco, sous licence Creative Commons. Lire l’article original.
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